1. MetaImprint印记基因数据库
基因组印记，是一种复杂的表观遗传学现象，它使得基因的表达在组织和细胞系间呈现出亲本差异的表达模式，并对个体的生长和发育起到了关键的调控作用。一般情况下，父本等位基因的表达对胚胎的发育起到促进的作用，而母本等位基因的表达则倾向于抑制胚胎的生长。印记主要发生在哺乳动物中，主要是为了平衡子代从亲本中所获取的资源。基因组印记主要参与了哺乳动物胚胎发育的过程，并且已有报道印记异常会导致诸如先天性疾病、不孕不育、葡萄胎、缺陷的辅助生殖细胞、癌症等复杂疾病的发生。
这篇文章通过文献检索的方式，从18,696篇已经发表的与印记相关的论文中收集了包括人和小鼠在内的8个哺乳动物的539个印记基因的印记状态及研究背景信息，并整合了高通量的表观基因组数据及印记基因基因组特征，构建了一个哺乳动物印记基因的整合信息资源平台MetaImprint。基于MetaImprint对印记基因所在基因组区域的表观遗传学修饰进行了差异分析,比较了正常肝组织和肝癌患者在全部317个人类印记基因对应的基因组区域的甲基化差异程度，共筛选得到97个差异甲基化的印记基因，其中已有11个基因被现有的研究所证实；研究人员还利用功能富集分析的方法对印记基因所参与的机体功能进行了注释，发现317个人类印记基因显著富集在胚胎形态形成、胚胎器官发育以及组织特异性形成等生物学过程。相关成果在著名发育学相关杂志Development上发表。
数据库网址：http://202.97.205.76:8080/MetaImprint/
2. AQP1，新的母本印记基因的鉴定
实验室利用机器学习方法基于表观基因组数据发现一个候选的基因基因，并利用实验方法鉴定出一个新的在小鼠胎盘中仅母本表达的印记基因——AQP1。进一步利用AQP1敲除鼠进行基因功能研究。
文章链接：https://academic.oup.com/biolreprod/article-lookup/doi/10.1095/biolreprod.116.138636
3. 4-Phenylbutyric Acid促进葡萄糖转运蛋白GLUT4表达研究
我实验室硕士研究生胡海龙同学在其指导教师顾宁副教授的指导下，在《Cellular Physiology and Biochemistry》（IF:3.55）发表了题为《4-Phenylbutyric Acid Increases GLUT4 Gene Expression through Suppression of HDAC5 but not Endoplasmic Reticulum Stress》的科研论文。论文报道了4-Phenylbutyric Acid （4-PBA）通过抑制5型组蛋白去乙酰化酶（HDAC5）的通路，进而促进葡萄糖转运蛋白GLUT4基因表达，提高细胞的葡萄糖吸收。
糖尿病是一种严重影响人类生活质量的内分泌系统疾病，已有报道表明，分子伴侣4-PBA可以通过缓解ER stress来提高胰岛素敏感性，从而促进血糖吸收，但是，作为与血糖吸收相关的重要蛋白，葡萄糖转运蛋白GLUT4表达量是否也受4-PBA的影响，尚无相关报道。在本研究中，以成肌细胞C2C12为材料，探讨了4-PBA对GLUT4基因表达量的影响。结果表明，4-PBA可以有效促进GLUT4基因表达，但对ER stress却没有显著的影响。因此，4-PBA可有效促进GLUT4表达并不是通过通常的缓解ER stress这一通路。4-PBA是一种HDAC5抑制药物，可以抑制HDAC5表达从而促进细胞内组蛋白乙酰化状态，因此作者认为4-PBA促进GLUT4表达与组蛋白乙酰化程度有关。通过染色质免疫共沉淀（ChIP）实验，证明了4-PBA可以有效提高GLUT4启动子区域组蛋白H3的乙酰化，增加肌细胞增强子MEF2与GLUT4启动子相结合，因此，促进了GLUT4的基因表达。该研究为4-PBA在糖尿病治疗研究领域的应用提供了有价值的参考依据。
文章链接：http://www.karger.com/Article/FullText/362967
4.小鼠Dlk1-Dio3区域内的差异甲基化区印记的研究
我实验室博士研究生曾铁波同学在其导师吴琼教授的指导下，在《FEBS Letters》（IF:3.341）发表了题为《DNA methylation dynamics of a maternally methylated DMR in the mouse Dlk1-Dio3 domain》的研究论文。
该论文报道了小鼠Dlk1-Dio3区域内的两个母本表达的印记miRNA和一个新的母本甲基化的差异甲基化区（命名为CGI-2）。CGI-2在精子和卵细胞中都发生了高甲基化，在着床前的胚胎（桑葚胚和囊胚）中逐渐去甲基化，在着床后发生了重新甲基化；CGI-2的父本等位在E5.5天重新甲基化后再次发生去甲基化，导致了差异甲基化的形成。除了DNA甲基化模式的动态变化过程以外，该论文还报道了激活性的组蛋白修饰H3K4me3和抑制性的H3K9me3在CGI-2及其上下游区域的分布情况，以及绝缘子蛋白CTCF的结合情况。这一研究对于解析小鼠Dlk1-Dio3区域内的印记调控机制具有重要意义。
5. 纳米二氧化钛引起小鼠血糖代谢紊乱研究
近些年来，随着纳米技术的发展，纳米材料被应用到了日常生活中的方方面面，但是纳米材料因为自身所具有的特殊理化性质，使得纳米材料在生物体内具有潜在的毒性。大量研究已经表明，长期服用食品添加剂纳米二氧化钛可以导致小鼠消化系统各脏器发生显著的形态学变化，然而，现今大部分纳米毒理学研究仅仅停留于形态学毒理水平，对纳米材料可进一步对生物体引起的疾病研究甚少。我实验室胡海龙将纳米毒理学与内分泌学联系在一起，发现长期服用纳米二氧化钛可引起小鼠血糖代谢紊乱，引起小鼠血糖显著升高。其研究成果《Titaniumdioxide nanoparticles increase plasma glucose via reactive oxygen species-induced insulin resistance in mice》发表在《Journal of Applied Toxicology》（IF：3.174）科研杂志。
纳米二氧化钛是一种常见的食品添加剂，但是该研究发现这种纳米材料在到达一定浓度后，可被吸收并随血液沉积于部分脏器组织，引起这些组织内活性氧水平升高。活性氧可以通过两条通路，即引起生物体胰岛素分泌水平降低和引起生物体胰岛素抵抗两条通路，引起生物体血糖代谢功能紊乱。该研究表明，通过灌胃手段让小鼠口服一定剂量的纳米二氧化钛在一定时间内并没有引起小鼠胰岛素分泌水平的显著变化，但是二氧化钛引起的活性氧通过激活MAPK通路和炎性因子表达，进而引起了小鼠肝脏细胞胰岛素受体底物（IRS-1）丝氨酸磷酸化，造成胰岛素信号识传递受阻，导致下游Akt未被激活，使得小鼠处于胰岛素抵抗状态，进而导致小鼠血糖吸收能力受阻和引起小鼠血糖显著升高。该研究为纳米二氧化钛毒理学研究开拓了新的方向，为纳米二氧化钛与内分泌系统疾病的联系提供了有价值的参考依据。
文章链接：http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/jat.3150/abstract;jsessionid=5EA76001576F36F105D39E87EEC95EDF.f02t01
6. 小鼠Dlk1-Dio3印记区域内miR-1188在抑制肝癌发生功能的研究
我实验室博士研究生崔巍同学在其指导教师吴琼教授的指导下，在《Molecular Biology of the Cell》（IF=4.548）发表题为《MiR-1188 at the imprinted Dlk1-Dio3 domain acts as a tumor suppressor in hepatoma cells》的研究论文。
该文章首次揭示了miR-1188作为肿瘤抑制子参与肝癌的发生。研究发现，miR-1188通过靶向抗凋亡因子Bcl-2和转录因子Sp1；抑制肝癌细胞的增殖、侵袭和迁移，同时促进肝癌细胞的凋亡并激活Caspase-3，而且对体内瘤体的生长具有显著的抑制作用；参与P53介导的凋亡机制。表达谱分析中还发现过表达miR-1188后参与一些原癌及抑癌基因的表达。这些结果表明，miR-1188在对肝癌细胞Hepa1-6的抗肿瘤功能中起着重要作用，同时对解析小鼠Dlk1-Dio3印记区域内miRNAs的调控机制具有重要意义。
文章链接：http://www.molbiolcell.org/content/early/2015/02/16/mbc.E14-11-1576.abstract
7. 发育过程中表观遗传修饰的协同调控
近期，哈尔滨工业大学和哈尔滨医科大学的研究人员利用生物信息学方法，整合高通量的表观基因组数据，发现了在小鼠发育过程中CpG岛上各种表观遗传修饰的 协同变化，并揭示了其对发育基因的共调控。相关成果公布在Nature出版集团旗下期刊Scientific Reports杂志上。
CpG岛是指基因组内富含CpG二核苷酸的区域，是哺乳动物基因组中表观遗传修饰行使功能的重要区域。一般认为基因启动子内CpG岛的高甲基化能够抑制下游基因的表达，最近的研究也从不同角度揭示了CpG岛上所特有的组蛋白修饰模式。研究表明表观遗传修饰表观遗传修饰之间包括组蛋白修饰、DNA甲基化之间也是相互影响的，特别是在发育过程中DNA甲基化经历了较大的动态变化，胚胎干细胞中各种组蛋白修饰的组合也为染色质的动态重组提供了基础。对发育过程中基因组范围CpG岛上各种表观遗传修饰（包括DNA甲基化和组蛋白修饰）之间的协同变化及其对基因的协同调控的研究，将有利于揭示发育过程中表观遗传修饰介导发育相关基因动态的分子机制。
在这篇文章中，哈尔滨工业大学的博士生刘洪波等人利用生物信息学方法，整合小鼠发育过程中的高通量的表观遗传修饰图谱（包括DNA甲基化和三种组蛋白修饰H3K4me2、H3K4me3和H3K27me3），基于信息熵的理论定量了这些修饰在小鼠三个发育阶段（胚胎干细胞、神经前体细胞以及脑）间的修饰差异，结果显示发育过程中四种表观遗传修饰均经历了较大的动态变化；基于定量的表观遗传修饰差异，研究人员发现了DNA甲基化动态与H3K27me3动态之间显著的相关性。进一步研究发现了差异甲基化CpG岛和差异H3K27me3修饰CpG岛的显著重叠，且在重叠的差异修饰岛上DNA甲基化和H3K27me3的呈现互斥性，即高甲基化岛呈现较低的H3K27me3，而低甲基化岛则呈现较高的H3K27me3。这些结果表明了在CpG岛上DNA甲基化和H3K27me3的互补动态性，暗示着两种抑制性的表观遗传标记在小鼠发育过程中动态交替地行使保持基因组稳定性的使命。
研究人员还发现在一些重要的发育相关的基因附近，CpG岛在发育过程中经历了较大的表观遗传修饰动态变化，这些基因包括核心的转录因子如Oct4、Sox2和Klf4， 以及一些已经被证实在发育过程中经历表观遗传动态变化的印记基因等；进一步的研究发现差异表观遗传修饰与基因的差异表达之间具有显著的相关性；且与仅发生 差异表达的基因相比，同时也发生差异表观遗传修饰的基因显著地富集在神经系统发育与分化相关的功能中。这从某种程度上表明发育过程中表观遗传修饰动态在调 节干细胞多能性和细胞分化方向中的潜在作用。
此外，研究人员发现，在先前的研究中被忽略的基因间区（基因2kb范围外）的CpG岛在发育过程中也经历了较大的表观遗传修饰动态，且这些CpG岛多落于基因表达序列标签的2kb范围内，这与近期发现的基因间区CpG岛富集转录因子Sp1结合位点的研究相互印证。
文章链接：http://www.nature.com/srep/2013/130903/srep02576/full/srep02576.html
8. 新长基因间非编码RNAs在小鼠肝发育中的系统鉴定工作
我实验室吕杰博士在《Molecular Genetics and Genomics》在线发表了题目为《Identification and characterization of long intergenic non‑coding RNAs related to mouse liver development》的研究论文。该研究首次暗示了lincRNAs在肝脏发育中的重要作用，并提供了候选的肝发育相关的新长基因间非编码RNAs（lincRNAs）。该项研究具有重要的理论意义和潜在应用价值。该论文是吕杰博士继去年发表在《Nucleic Acids Research》的《Long non-coding RNA identification over mouse brain development by integrative modeling of chromatin and genomic features》论文后关于lincRNAs预测的另一个重要工作。该项研究受到国家自然科学基金（基于RNA-seq数据识别胚胎发育相关的lncRNA及新候选lncRNA的鉴定及功能研究）支持。
长非编码RNAs (lncRNAs)是一类长度大于200的非编码RNAs的RNA转录本。在过去的几年内，长非编码RNAs受到世界范围内的广泛关注。肝脏是葡萄糖代谢和体内代谢平衡的重要器官。然而，在肝脏中对lncRNAs的鉴定和功能注释工作还远远未达到揭示肝脏功能发挥的地步。因此，有必要全面而系统地鉴定肝脏发育涉及的lncRNAs。在这篇文章里，我们系统地组装了三套小鼠肝发育时期的RNA-Seq数据，并鉴定了4882个推测的lincRNAs。和已知的基因注释进行比较后，我们建立了一个包含小鼠肝脏表达的6602个转录本的目录，并发现lincRNAs与编码基因之间存在较大的基因组水平的差异，而已知和新推测的lincRNAs差别不大。此外，功能富集分析发现推测的lincRNAs和基本的生物学过程包括RNA剪切、蛋白定位和脂肪代谢过程相关，暗示lincRNAs在肝发育中发挥着重要作用。对挑选的两个胚胎特异表达的lincRNAs进行验证后发现它们的qRT-PCR数据和RNA-Seq数据吻合度较高，表明了我们方法的有效性。我们的研究成果表明差异表达的lincRNAs可能在肝发育中发挥重要调控作用。鉴定的推测的lincRNAs是进一步功能研究的重要资源。
文章链接：http://link.springer.com/article/10.1007%2Fs00438-014-0882-9
9. 小鼠发育甲基化数据库
牛津大学出版社旗下的著名生物数据库期刊《Database》发表我组的题为《DevMouse,小鼠发育甲基化组数据库及分析工具》（DevMouse，the mouse developmental methylome database and analysis tools）的研究论文。该项研究首次构建了集小鼠各发育时期的高通量DNA甲基化谱于一体的在线数据库及分析平台，对帮助科研人员研究小鼠发育过程中的DNA甲基化动态及挖掘关键发育表观遗传调控因子具有非常重要的科学价值。
DNA甲基化在发育过程中经历了动态性变化，对调控重要的发育基因具有重要的作用。小鼠是研究发育过程的最为理想的动物模型之一，基于二代测序技术人们测定了小鼠发育过程中多种发育阶段的DNA甲基化谱，对这些甲基化谱的收集整理将有利于人们研究DNA甲基化在小鼠发育过程中的调控机制。为此，该课题组收集整理了目前小鼠发育过程中的多套DNA甲基化谱，并整合了小鼠基因组的其他信息，构建了系统全面的小鼠发育甲基化组数据库。通过该数据库，用户可以搜索基因组的功能区域（如基因、miRNA、lncRNA以及特定的基因组区域）在不同发育过程中的DNA甲基化谱，并通过数据库集成的分析工具对搜索到的甲基化谱进行分析，如筛选差异甲基化的基因、基因功能注释、层次聚类、数据库可视化；此外，用户还可以下载数据和分析结果用于进一步的分析。
该数据库将为人们研究小鼠发育过程中的DNA甲基化动态提供便利，帮助人们找到新的潜在的发育标记，并为研究人类发育过程以及复杂疾病的调控机制提供基础。
文章连接:
http://database.oxfordjournals.org/content/2014/bat084.long
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10. 多金属氧酸盐前药的新型纳米胶束抗肿瘤研究
国际著名情况《先进材料》（Advanced Materials，影响因子18.96）发表了一项研究成果，该成果设计合成了一种由二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇（DSPE-PEG2000）包载四价有机铂取代Keggin型多金属氧酸盐前药的新型纳米胶束，该纳米胶束粒度均一，稳定性好；与传统抗肿瘤药物顺铂相比，具有更好的抑瘤率，并且对正常细胞的毒副作用极低。
其抗肿瘤作用机制涉及四价铂的还原，与DNA的相互作用，诱导DNA损伤，最终导致细胞的凋亡。体内实验结果也表明，此纳米胶束能够通过EPR效应在肿瘤部位有效富集和实现pH敏感释放，大大提高药物在肿瘤细胞中的积累，进而显著提高对肿瘤细胞的杀伤作用，因而比传统抗肿瘤药物顺铂表现出更强的抗肿瘤效果和更低的毒副作用。这种智能分子的设计有望拓展出更多安全、高效的多酸药物应用于人结肠癌细胞的化学治疗。
此项成果以论文Target Delivery of a Novel Antitumor Organoplatinum(IV)-Substituted Polyoxometalate Complex for Safer and More Effective Colorectal Cancer Therapy in Vivo发表。成果由哈工大微系统与微结构教育部重点实验室刘绍琴研究组和我实验室崔巍博士合作完成，崔巍博士为并列第一作者。
文章链接：http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/adma.201601778/full